人参“抗癌”也实锤？南京中医药大学揭示人参来源纳米颗粒“补强”免疫治疗新机制！

  一提到“人参”，大家的印象就是“大补之物，能补气血”。在肿瘤探秘的视角里，研究之后发现人参也能够最终靠这个原理参与抗癌。

  近日，南京中医药大学研究人员在权威期刊《Journal of Experimental & Clinical Cancer Research》上发表了题为“Ginseng-derived nanoparticles reprogram macrophages to regulate arginase-1 release for ameliorating T cell exhaustion in tumor microenvironment” 的研究论文，

  本研究中，研究团队再度发表了利用人参来源纳米颗粒助力癌症免疫治疗的最新研究成果：GDNPs可借助对肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）重编程，缓解肿瘤微环境中CD8+T细胞的耗竭状态，给T细胞“补补气血”，让它们继续努力抗癌。

  大量证据说明，免疫检查点(ICs)抑制剂通过增强T细胞免疫应答发挥抗肿瘤作用。然而，T细胞耗竭一直是结直肠癌患者抗肿瘤免疫治疗的主要障碍。之前的研究表明，

  人参来源纳米颗粒(GDNPs)通过重编程肿瘤相关巨噬细胞(TAMs)和下调肿瘤微环境(TME)中T细胞上ICs的表达来抑制多种肿瘤的生长，但潜在的效应机制尚不清楚。

  已有研究报道，ARG1（精氨酸酶1）广泛存在于肿瘤中，其活性升高与疾病晚期和临床预后不良相关。ARG1降解在T细胞活化和增殖中必不可少的精氨酸。因此，ARG1表达的增加是肿瘤快速生长和恶化的重要的条件。研究人员已经证明GDNPs通过极化巨噬细胞来降低ARG1的表达。已证实GDNPs通过重编程TAMs下调ARG1的表达。因此，研究人员进行了一项初步研究，以评估GDNPs减少TAMs中ARG1的治疗是不是能够降低免疫检查点的表达。首先，通过生物信息学，数据提示ARG1表达与结直肠癌等肿瘤的免疫检查点呈正相关。接下来，单细胞分析显示ARG1主要来自于MPs，尤其是TAMs。ARG1通过降解精氨酸增强免疫检查点表达，促进T细胞耗竭。

  接下来，研究人员探讨了怎么来降低ARG1表达和逆转T细胞衰竭。基于上述研究基础和背景，GDNPs能够最终靠极化m2样巨噬细胞来降低ARG1的表达，这可能更加有助于抑制ARG1的产生，维持TME中精氨酸水平。为了澄清这一点，研究人员使用之前研究中结肠肿瘤模型中占主导地位的巨噬细胞m2样巨噬细胞来模拟TAM。用GDNPs处理m2样巨噬细胞，研究人员发现GDNPs可以重编程巨噬细胞以降低ARG1的表达。此外，GDNPs抑制m2样巨噬细胞分泌ARG1，明显提高精氨酸水平。上述根据结果得出GDNPs通过重编程巨噬细胞减少ARG1的产生来提高精氨酸水平。

  此外，研究人员进一步探讨了GDNPs如何通过精氨酸代谢改善T细胞衰竭。研究人员研究了GDNPs极化巨噬细胞培养ARG1产生减少的T细胞的功能。首先，GDNPs处理后培养体系中精氨酸水平得到了某些特定的程度的维持。其次，抑制m2样巨噬细胞上清中ARG1的产生或添加精氨酸可改善T细胞的活化和增殖。同时，GDNPs通过极化巨噬细胞减少ARG1的产生，改善精氨酸代谢，促进T细胞活化和增殖。研究人员进一步研究GDNPs是否也通过促进T细胞效应功能逆转T细胞衰竭。单细胞测序分析再次证实GDNPs可以上调CD8 Teff中T-bet的表达，增强其作用功能，降低CD8 Tex中Tox, Eomes的表达，改善其衰竭状态，从而改善T细胞衰竭。在本研究中，研究人员发现CD8+ T细胞被激活，CD8 Teff细胞毒活性和CD8 Tex趋化因子活性增强，但CD8 Tex细胞的绝对数量没有明显减少。

  另外，在探索T细胞衰竭逆转的过程中，研究人员发现GDNPs降低了ICOS、PD-1、TIGIT、TIM3以及转录因子Eomes和Tox的表达，上调了转录因子T-bet的表达。这一些数据表明，TME中的精氨酸活性受ARG1浓度的影响，而ARG1的浓度调节T细胞的活化、增殖和衰竭。最后，体内实验表明，GDNPs重编程TAM，降低ARG1表达，改善TME中精氨酸代谢途径，从而激活T-bet，抑制免疫检查点表达，改善T细胞衰竭。

  研究根据结果得出，GDNPs通过极化TAM减缓了TME中精氨酸水平的降解，精氨酸能加强mTOR活性，从而改善T细胞的免疫功能。最近的研究表明，mTOR活性的增强可能通过上调T-bet来改善T细胞的作用。研究人员对转录因子的流式细胞术分析表明，GDNPs改善T细胞衰竭与T细胞中的转录因子T-bet有关。结合背景知识，研究人员推测mTOR调控T-bet的表达，促进T细胞效应功能。流式细胞术检测T细胞mTOR活性，根据结果得出GDNPs增强了mTOR活性。这可能与GDNPs调节精氨酸代谢紧密关联。因此，研究人员推测GDNPs可能通过调节mTOR信号通路，改善精氨酸代谢，从而改善T细胞衰竭。随后，研究人员发现精氨酸激活mTOR上调T-bet表达，下调Eomes和Tox表达，降低免疫检查点表达。为了进一步阐明GDNPs依赖mTOR-T-bet途径改善T细胞衰竭，研究人员使用雷帕霉素抑制mTOR活性进行反向验证。通过抑制mTOR活性，GDNPs不能有效上调T-bet以降低免疫检查点表达，即使精氨酸水平仍然相对较高

  。综上所述，GDNPs对TAM进行重编程，减少ARG1的产生，从而改善精氨酸代谢，最终增强mTOR-T-bet，改善T细胞衰竭。

  综上，研究之后发现药用植物人参的纳米囊泡能改善T细胞衰竭，恢复T细胞的抗肿瘤作用，更好地治疗结直肠癌。同时，本研究也为更好地促进免疫检查点抑制剂以这种方式治疗肿瘤提供了新的策略。

  注：本文旨在介绍医学研究进展，不能作为治疗方案参考。如需获得健康指导，请至正规医院就诊。

  ▶第四届单细胞测序技术应用研讨会暨单细胞&空间组学研讨会（日程稍后公布）